Tác hại của đái tháo đường (ĐTĐ) đối với sức khỏe nha chu

Đáp ứng viêm tăng: hoạt động tế bào và phân tử

Sự hiểu biết về cơ chế của bệnh nha chu viêm liên quan ĐTĐ xuất phát từ các nghiên cứu in vitro và trên động vật đã xác định được mối liên hệ nhân - quả giữa các hoạt động phân tử tế bào đặc hiệu  giữa các hoạt động phân tử và tế bào đặc hiệu, mà không dễ dàng thực hiện nqua nghiên cứu trên người. Nghiên cứu cấy tế bào đã chứng minh rằng lipopolýacchyride (LPS) kích thích các bạch cầu đơn phân lập từ các cá thể bị ĐTĐ tạo ra lượng lớn các yếu tố hoại tử u-alpha (TNF-a) nhiều hơn với cá thể phân bị ĐTĐ.Bạch cầu trung tính của những người ĐTĐ tăng sản xuất superoxides gây tăng stress oxy hoá. Trên mô hình động vật, Tiêm Porphyromonos gingivalis, một tác nhân gây bệnh nha chu vào mô liên kết cho thấy có sự kích thích và kéo dài thâm nhiễm với nồng độ TNF-a cao hơn, vì khi cho chất ức chế TNF đặc hiệu thì đảo ngược tình trạng viêm kích hoạt do P.gingivalis ở chuột bị ĐTĐ. Trên một mô hình động vật khác, người ta thấy ĐTĐ tuýp 2 làm tăng phản ứng viêm khởi phát do bệnh viêm nha chu một cách có ý nghĩa so với ở chuột khoẻ mạnh tương ứng. Những con chuột bị ĐTĐ có tình trạng bị viêm nướu đáng kể,cũng như có số lượng huỷ cốt bào lớn hơn và tiêu xương nhiều hơn.

Mất Cân Bằng Giữa Tiêu Xương Và Tạo Xương

Cơ chế thứ hai được cho là góp phần gây tiêu xương nhiều hơn ở động vật bị ĐTĐ là sự mất cân bằng giữa tiêu xương và tạo xương. Do đó lượng xương bị mất bằng lượng xương bị tiêu trừ đi lượng xương mới tạo thành. Ở các động vật bị ĐTĐ, sự cân bằng xương kém hơn đáng kể, do đó có ít có sự tạo xương sửa chữa bởi sự tạo xương mới bằng một quá trình tiêu xương kém hơn đáng kể, do đó có ít có sự tạo xương sửa chữa hơn sau quá trình tiêu xương, dẫn đến mất xương. Một cơ chế tiềm năng được biểu thị qua sự giảm các tế bào viền xương và tế bào chằng dây nha chu, có thể do số tế bào này chết theo chương trình (apoptosis) nhiều hơn. Giải thích này được ủng hộ bởi các nghiên cứu cho thấy mối liên hệ nhân quả giữa sự gia tăng apoptosis liên quan ĐTĐ và khả năng tạo xương sau quá trình tiêu xương,  bởi vì ức chế quá trình apoptosis bằng chất ức chế caspase giúp cải thiện đáng kể lượng xương sửa chữa ở động vật bị ĐTĐ sau tiêu xương gây ra bởi P.gingivalis. Viêm cũng có thể ảnh hưởng đến các tế bào viền xương bằng cách giảm tăng sinh hoặc ngăn sự biệt hoá chúng thành tạo cốt bào. Quá trình này được thể hiện ở Hình 2. Rối loạn điều hoà TNF cũng được coi là một cơ chế, bởi vì ức chế, TNF làm giảm đáng kể sự chết tế bào và tăng tạo xương. Điều thú vị là,chất ức chế TNF cải thiện đáng kể các thông số này ở động vật mắc ĐTĐ, chứ không ở động vật lành mạnh, điều đáng cho thấy mứcTNF-a ở nhóm ĐTĐ đặc biệt là có vấn đề.

Sự Tạo Thành Sản Phẩm Cao Cấp Của Quá Trình Glycat Hoá

Sự tăng viêm do sản phẩm cao cấp của quá trình glycat hoá (AGEs) liên quan đến tiêu xương do P.gingivalí trên mô hình chuột mắc bệnh nha chu.20 AGEs) là những phân tử  tồn tại lâu dài được tào ra do sụ gắn kết không thuận nghich của glucose vào protein và lipid trong huyết tương và các mô trong điều kiên tăng đường huyết kéo dài.Trong các nghiên cứu này, người ta sử dụng một thụ thể hoà tan của AGEs là sRAGE để ngăn chặn sự gắnkết của AGEs vào bề mặt tế bào thụ thể AGEs ở chuột. Điều trị bằng sRAGE làm giảm nồng độ TNF-a và interleukin-6 (IL-6,một chất trung gian gây viêm) trong các mô nướu và ức chế sự tiêu xương ổ răng. Những phát hiện này cho thấy AGEs có liên quan với đáp ứng viêm quá mức và sự tăng tiêu xương trong bệnh nha chu có kèm theo ĐTĐ .

Các Cơ Chế Khác

Vài nghiên cứu khác đã tìm hiểu cơ chế bệnh đái tháo đường làm tăng tiêu xương do bệnh nha chu trên các mô hình động vật. Trong một số ví dụ: điều trị với N-acetyl-cysteine ức chế rõ sự tiêu xương ổư răng ở chuột. Do N-acetylcysteine làm giảm viêm và stress oxy hoá, các nghiên cứu này cho thấy sự tăng viêm và õy hoá ở động vật mắc ĐTĐ gây mất mô nha chu nhiều hơn. Mahamed và các cộng sự đã chứng minh sự tăng sản xuất chất gắn chất hoạt hoá thụ thể của yếu tố nhân kappaB (NF-kB) - RANKL xảy ra ở mô nha chu của chuột ĐTĐ. Mối liên hệ nhân -quả giữa tăng RANKL do ĐTĐ với tăng tiêu xương được chứng minh khi có thể giảm mất xương bằng cách điều trị với chất ức chế RANKL, orteoprtegerrin.

Tăng mất cương ở chuột bị ĐTĐ cũng liên quan đên sự tăng hoạt động của men metallopoteinase chất nền (MMP).MMPs là một nhóm enzyme có thể phá cỡ các protein, chẳng hạn như collagen, thường được tìm thấy ở các khoảng gian bào trong các mô (ví dụ: protein chất nền ngoại bào). Khi hoạt động của MMP bị ức chế, có sự giảm tiêu xương đáng kể ở chuột bị ĐTĐ.Một nghịch ly là, tiêu xương quá mức cũng có thể làm giảm hiệu quả của phản ứng bảo vệ và khiến  cho sự diệt khuẩn kém đi. Giảm diệt khuẩn có thể làm tăng sự phát triển của tác nhân gây bệnh và tăng khả năng các vi khuẩn cơ hội gây mất mô nha chu. Đáp ứng của vật chủ với vi khuẩn thay đổi có thể dẫn đến hiện diện nhiều hơn và kéo dài hơn của các cytokyne kích thích sự tiêu xương và hạn chế sửa chữa xương. Thay đổi tương tự được ghi nhận trong các biến chứng ĐTĐ khác như bệnh lý võng mạc, bệnh lý thận và kém lành thương xương  bị gãy.

Hình 2:ảnh hưởng của bệnh đái tháo đường trên sự tiêu xương nha chu

Rối loạn Lipid và chậm lành thương

Ba tổng kết thảo luận về các nghiên cứu làm sáng tỏ thêm về rối loạn biến dưỡng ở bệnh ĐTĐ và những ảnh hưởng của tăng lipid máu đối với chức năng của bạch cầu đơn nhân/ Đại thực bào khi có tín hiệu do vết thương. Các bạch cầu đơn nhân/ đại thức bào được coi là yếu tố trung gian chính của giai đoạn viêm trong quá trình lành thương, có vai trò chính trong sự truyền tín hiệu vết thương, có vai trò chíng trong sự truyền tín hiệu vết thương và trong sự khởi phát quá trình chuyển đổi sự lành thương từ giai đoạn  viêm sang giai đoạn hình thành mô hạt. Có giả thuyết cho rằng tác động của tăng lipid máu xảy ra thông qua sự tương tác của acid béo với bề mặt tế bào bạch cầu đơn nhân, gây suy giảm chức năng của các thụ thể gắn kết màng tế bào và các hệ thống enzym. Điều này làm giảm sự khuếch đại và truyền tín hiệu vết thương. Một con đường giả thuyết khác dẫn đến suy giảm chức năng bạch cầu đơn nhân trong đái tháo đường và truyền tín hiệu vết thương là do sự glycosyl hoá lipid và triglyceried không cần enzyme, bên cạnh sự glycosyl hoá các protein. Người ta nghĩ những AGEs này có ảnh hưởng dến sự biệt hoá và trưởng thành bình thường của những kiểu hình đặc hiệu của những kiểu hình đơn nhân trong suốt các giai đoạn khác nhau của quá trình lành thương. Kết quả của các con đường này làm trầm trọng thêm đáp ứng viêm qua trung gian của ký chủ và phá huỷ mô. Khi có sự suy giảm chức năng bạch cầu đơn nhân, rối loạn điều hoà lipid liên quan đến ĐTĐ dẫn đến nồng độ lipoprotein tỷ trọng thấp và triglyceride tăng cao, có thể là một yếu tố quan trọng làm tăng tỷ lệ mắc và mức độ trầm trọng của bệnh nha chu.

Rối loạn phân tử trong ĐTĐ gây tăng viêm

Một số con đường biến dưỡng bị ảnh hưởng bởi ĐTĐ. Trong nhiều trường hợp chúng có liên quan đến tăng đường huyết, tuy nhiên cũng phải nghĩ đến có vai trò của giảm insulin huyết. Một trong những thay đổi xảy ra là làm tăng rẽ nhánh qua con đường rượu đa chức, dẫn đến sự tăng hoạt động của aldose reductase, tăng sản xuất sorbitol và fructose.Kết quả làm tăng tạo AGEs và tăng hình thành các gốc oxy phản ứng (ROS) và oxit nitric (NO).AGEs, ROS và NO là tác nhân gây tiền viêm. Con đường quan trọng này trong bệnh đái tháo đường đã được chứng minh bằng sử dụng các chất ức chế aldose reductase. Khi aldose reductase bị ức chế, có sự giảm hoạt hoá protein kinase C (PKC), giảm đi chuyển chất NF-kB trong nhân và giảm biểu hiện các marker viêm. Chất ức chế aldose reductase cũng sẽ làm giảm sản xuất ROS. Ngoài ra, khả năng diệt khuẩn của bạch cầu trung tính giảm ở những người mắc bệnh ĐTĐ cũng được cải thiện khi dùng chất ức chế aldose reductase. Điều này có thể liên quan tới bệnh nha chu vì bênh ĐTĐ làm giảm khả năng diệt vi khuẩn gây bệnh nha chu(P.gingivalis) của các bạch cầu trung tính. Như đã nói ở trên, stress oxy hóa tăng đáng kể do bệnh đái tháo đường và có liên quan với sự tăng tạo ROS và làm giảm khả năng chống oxy hóa. Một trong những cơ chế gây ra là sự quá tải chuỗi vận chuyển điện tử trong ty thể, dẫn đến sự thất thoát điện tử, các điện tử này phản ứng với superoxides phóng thích oxy. ROS gây tổn thương tế bào và cũng kích thích sản xuất các cytokine viêm. Tầm quan trọng của stress oxy hóa trong ĐTĐ đã được chứng minh thông qua việc cải thiện các biến chứng ĐTĐ bằng cách điều trị các động vật mắc ĐTĐ với chất chống oxy hóa.

Biến chứng ĐTĐ có liên quan với sự tăng hoạt hóa PKC. Bệnh đái tháo đường gây tăng phân hủy đường, từ đó tiếp tục gây tăng nồng độ phosphats dihydroxyacetone, kế đó được đổi thành diacylglycerol. PCK được kích hoạt bởi diacylglycerol và sự tăng tỷ lệ nicotinamide adenine dinucleotide (dạng thử) với nicotinamide adenine dinucleotide (tỉ lệ NADH/NAD+) liên quan với bệnh ĐTĐ. PKC hoạt hóa tiếp tục kích thích sự hình thành ROS và viêm. Các chất ức chế PKC-α/PKC-b làm đảo ngược sự gia tăng này. Tăng đường huyết cũng liên quan với tăng tạo AGEs, là các chất tiền viêm. AGEs cũng có tác dụng kích hoạt tế bào chết theo chương trình. Sự ức chế một trong các thụ thể của AGEs, RAGE, làm giảm viêm bị cường điệu do đái tháo đường. Việc sử dụng chất ức chế RAGE trong mô hình nha chu đã được hảo luận ở phần trước.